Eskerrik asko nature.com bisitatzeagatik. Erabiltzen ari zaren arakatzailearen bertsioak CSS laguntza mugatua du. Esperientzia onena lortzeko, arakatzailearen azken bertsioa erabiltzea gomendatzen dizugu (edo Internet Explorer-en bateragarritasun modua desaktibatzea). Gainera, laguntza jarraitua bermatzeko, gune honek ez ditu estiloak edo JavaScript-ak izango.
Ikerketa honek bentzoxazolen sintesirako metodo oso eraginkor baten berri ematen du, katekola, aldehidoa eta amonio azetatoa lehengai gisa erabiliz, etanolean ZrCl4 katalizatzaile gisa akoplamendu erreakzioaren bidez. Bentzoxazol serie bat (59 mota) arrakastaz sintetizatu zen metodo honekin, % 97ko errendimenduarekin. Ikuspegi honen beste abantaila batzuk eskala handiko sintesia eta oxigenoa oxidatzaile gisa erabiltzea dira. Erreakzio-baldintza leunek ondorengo funtzionalizazioa ahalbidetzen dute, eta horrek egitura biologikoki garrantzitsuak dituzten hainbat deribatuen sintesia errazten du, hala nola β-laktamak eta kinolina heterozikloak.
Balio handiko konposatuak lortzeko mugak gainditu eta haien dibertsitatea handitu dezaketen sintesi organikoko metodo berrien garapenak (aplikazio-eremu potentzial berriak irekitzeko) arreta handia erakarri du bai akademian bai industrian1,2. Metodo hauen eraginkortasun handiaz gain, garatzen ari diren ikuspegien ingurumenarekiko errespetua ere abantaila nabarmena izango da3,4.
Bentzoxazolak konposatu heteroziklikoen klase bat dira, arreta handia erakarri dutenak beren jarduera biologiko aberatsengatik. Konposatu horiek jarduera antimikrobianoak, neurobabesleak, minbiziaren aurkakoak, birusen aurkakoak, bakterioen aurkakoak, onddoen aurkakoak eta hanturaren aurkakoak dituztela jakinarazi da5,6,7,8,9,10,11. Hainbat industria-arlotan ere asko erabiltzen dira, besteak beste, farmazian, sentsorian, agrokimikan, ligandoetan (trantsizio-metalen katalisirako) eta materialen zientzian12,13,14,15,16,17. Beren propietate kimiko bereziei eta moldakortasunari esker, bentzoxazolak molekula organiko konplexu askoren sintesirako eraikuntza-bloke garrantzitsu bihurtu dira18,19,20. Interesgarria da, bentzoxazol batzuk produktu natural garrantzitsuak eta farmakologikoki garrantzitsuak diren molekulak direla, hala nola nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 eta neosalvianenoa (1A irudia)26.
(A) Bentzoxazolan oinarritutako produktu naturalen eta konposatu bioaktiboen adibideak. (B) Katekolen iturri natural batzuk.
Katekolak oso erabiliak dira hainbat arlotan, hala nola farmazian, kosmetikan eta materialen zientzian27,28,29,30,31. Katekolek propietate antioxidatzaileak eta antiinflamatorioak dituztela ere frogatu da, eta horrek hautagai potentzial bihurtzen ditu agente terapeutiko gisa32,33. Propietate horrek zahartzearen aurkako kosmetika eta larruazala zaintzeko produktuak garatzeko erabiltzera eraman du34,35,36. Gainera, katekolak sintesi organikoaren aitzindari eraginkorrak direla frogatu da (1B irudia)37,38. Katekol horietako batzuk oso ugariak dira naturan. Beraz, sintesi organikoaren lehengai edo abiapuntu gisa erabiltzeak "baliabide berriztagarriak erabiltzea" izeneko kimika berdearen printzipioa gorpuztu dezake. Hainbat bide garatu dira funtzionalizatutako bentzoxazol konposatuak prestatzeko7,39. Katekolen C(aril)-OH loturaren funtzionalizazio oxidatiboa bentzoxazolen sintesirako hurbilketa interesgarri eta berritzaileenetako bat da. Bentzoxazolen sintesian ikuspegi honen adibideak katekolek aminekin40,41,42,43,44, aldehidoekin45,46,47, alkoholekin (edo eterrekin)48, baita zetonekin, alkenoekin eta alkinoekin ere (2A irudia)49 dira. Ikerketa honetan, katekol, aldehido eta amonio azetatoaren arteko osagai anitzeko erreakzio (MCR) bat erabili zen bentzoxazolen sintesirako (2B irudia). Erreakzioa ZrCl4 kantitate katalitiko bat erabiliz egin zen etanol disolbatzailean. Kontuan izan ZrCl4 Lewis azido berde katalizatzaile gisa har daitekeela, konposatu gutxiago toxikoa da [LD50 (ZrCl4, ahozkoa arratoientzat) = 1688 mg kg−1] eta ez da oso toxikotzat hartzen50. Zirkonio katalizatzaileak ere arrakastaz erabili dira hainbat konposatu organikoren sintesirako katalizatzaile gisa. Duten kostu baxuak eta urarekiko eta oxigenoarekiko egonkortasun handiak katalizatzaile itxaropentsuak bihurtzen dituzte sintesi organikoan51.
Erreakzio-baldintza egokiak aurkitzeko, 3,5-di-tert-butilbentzeno-1,2-diol 1a, 4-metoxibenzaldehido 2a eta amonio-gatza 3 aukeratu genituen erreakzio eredu gisa, eta erreakzioak Lewis azido (LA) desberdinen, disolbatzaile eta tenperatura desberdinen aurrean egin genituen bentzoxazol 4a sintetizatzeko (1. taula). Ez zen produkturik ikusi katalizatzailerik ezean (1. taula, 1. sarrera). Ondoren, Lewis azido desberdinen % 5 mol, hala nola ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 eta MoO3, katalizatzaile gisa probatu ziren EtOH disolbatzailean, eta ZrCl4 zela onena ikusi zen (1. taula, 2-8 sarrerak). Eraginkortasuna hobetzeko, hainbat disolbatzaile probatu ziren, besteak beste, dioxanoa, azetonitriloa, etil azetatoa, dikloroetanoa (DCE), tetrahidrofuranoa (THF), dimetilformamida (DMF) eta dimetil sulfoxidoa (DMSO). Probatutako disolbatzaile guztien etekinak etanolarenak baino txikiagoak izan ziren (1. taula, 9-15 sarrerak). Amonio azetatoaren ordez beste nitrogeno iturri batzuk erabiltzeak (hala nola NH4Cl, NH4CN eta (NH4)2SO4) ez zuen erreakzioaren etekina hobetu (1. taula, 16-18 sarrerak). Ikerketa gehiagok erakutsi zuten 60 °C-tik beherako eta gorako tenperaturek ez zutela erreakzioaren etekina hobetu (1. taula, 19 eta 20 sarrerak). Katalizatzailearen karga % 2 eta % 10 mol-era aldatu zenean, etekinak % 78 eta % 92 izan ziren, hurrenez hurren (1. taula, 21 eta 22 sarrerak). Errendimendua gutxitu egin zen erreakzioa nitrogeno atmosferan egin zenean, eta horrek adierazten du oxigeno atmosferikoak funtsezko zeregina izan dezakeela erreakzioan (1. taula, 23 sarrera). Amonio azetatoaren kantitatea handitzeak ez zituen erreakzioaren emaitzak hobetu eta etekina ere gutxitu egin zuen (1. taula, 24 eta 25 sarrerak). Gainera, ez zen erreakzio-errendimenduan hobekuntzarik ikusi katekol kopurua handitu ahala (1. taula, 26. sarrera).
Erreakzio-baldintza optimoak zehaztu ondoren, erreakzioaren moldakortasuna eta aplikagarritasuna aztertu ziren (3. irudia). Alkinoek eta alkenek sintesi organikoan talde funtzional garrantzitsuak dituztenez eta erraz deribatizatu daitezkeenez, hainbat bentzoxazol deribatu sintetizatu ziren alkeno eta alkinoekin (4b–4d, 4f–4g). 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehidoa aldehido substratu gisa erabiliz (4e), etekina % 90era iritsi zen. Horrez gain, alkil halo-ordezkatutako bentzoxazolak sintetizatu ziren etekin handietan, beste molekulekin ligatzeko eta deribatizazio gehiagorako erabil daitezkeenak (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oxi)bentzaldehidoak eta 4-(bentziloxi)bentzaldehidoak dagokien 4j eta 4k bentzoxazolak eman zituzten etekin handietan, hurrenez hurren. Metodo hau erabiliz, kinolona zatiak dituzten bentzoxazol deribatuak (4l eta 4m) sintetizatu genituen arrakastaz53,54,55. Bi alkino talde dituen 4n bentzoxazolaren % 84ko etekina lortu zen 2,4 ordezkatutako bentzaldehidoetatik abiatuta. Indol heteroziklo bat duen 4o konposatu biziklikoa arrakastaz sintetizatu zen baldintza optimizatuetan. 4p konposatua bentonitrilo talde bati lotutako aldehido substratu bat erabiliz sintetizatu zen, eta hori substratu erabilgarria da (4q-4r) supramolekulak prestatzeko56. Metodo honen aplikagarritasuna azpimarratzeko, β-laktam zatiak (4q–4r) dituzten bentzoxazol molekulen prestaketa baldintza optimizatuetan frogatu zen, aldehido-funtzionalizatutako β-laktamak, katekolak eta amonio azetatoa erreakzionatuz. Esperimentu hauek erakusten dute garatutako ikuspegi sintetiko berria molekula konplexuen funtzionalizazio berantiarreko faseetarako erabil daitekeela.
Metodo honen moldakortasuna eta talde funtzionalekiko tolerantzia gehiago frogatzeko, aldehido aromatiko ugari aztertu genituen, besteak beste, elektroi-emaile taldeak, elektroi-erauzleak, konposatu heteroziklikoak eta hidrokarburo aromatiko poliziklikoak (4. irudia, 4s–4aag). Adibidez, bentzaldehidoa nahi zen produktuan (4s) bihurtu zen % 92ko isolamendu-errendimenduan. Elektroi-emaile taldeak dituzten aldehido aromatikoak (-Me, isopropilo, tert-butil, hidroxilo eta para-SMe barne) arrakastaz bihurtu ziren dagokien produktuetan errendimendu bikainetan (4t–4x). Esterikoki oztopatutako aldehido-substratuek bentzoxazol produktuak (4y–4aa, 4al) sor zitzaketen errendimendu onetik bikainera. Meta-ordezkatutako bentzaldehidoen erabilerak (4ab, 4ai, 4am) bentzoxazol produktuak prestatzea ahalbidetu zuen errendimendu handietan. (-F, -CF3, -Cl eta Br) bezalako aldehido halogenatuek dagokien bentzoxazolak (4af, 4ag eta 4ai-4an) eman zituzten etekin egokietan. Elektroiak erakartzen dituzten taldeak dituzten aldehidoek (adibidez, -CN eta NO2) ere ondo erreakzionatu zuten eta nahi ziren produktuak (4ah eta 4ao) eman zituzten etekin handietan.
a eta b aldehidoen sintesirako erabilitako erreakzio-seriea. a Erreakzio-baldintzak: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) eta ZrCl4 (% 5 mol) EtOH-tan (3 mL) erreakzionatu ziren 60 °C-tan 6 orduz. b Errendimendua isolatutako produktuari dagokio.
1-naftaldehidoa, antrazeno-9-karboxaldehidoa eta fenantreno-9-karboxaldehidoa bezalako aldehido aromatiko poliziklikoek 4ap-4ar produktuak sor ditzakete etekin handietan. Hainbat aldehido aromatiko heteroziklikok, besteak beste, pirrola, indola, piridina, furanoa eta tiofenoa, erreakzio-baldintzak ondo jasan dituzte eta dagokien produktuak (4as-4az) sor ditzakete etekin handietan. 4aag bentzoxazol % 52ko etekinean lortu da dagokion aldehido alifatikoa erabiliz.
Erreakzio-eskualdea aldehido komertzialak erabiliz a, b. a Erreakzio-baldintzak: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) eta ZrCl4 (% 5 mol) EtOH-tan (5 mL) erreakzionatu ziren 60 °C-tan 4 orduz. b Errendimendua isolatutako produktuari dagokio. c Erreakzioa 80 °C-tan egin zen 6 orduz; d Erreakzioa 100 °C-tan egin zen 24 orduz.
Metodo honen moldakortasuna eta aplikagarritasuna gehiago ilustratzeko, hainbat katekol ordezkatu ere probatu genituen. 4-tert-butilbentzeno-1,2-diol eta 3-metoxibentzeno-1,2-diol bezalako katekol monosubstituituek ondo erreakzionatu zuten protokolo honekin, 4aaa–4aac bentzoxazolak emanez, % 89, % 86 eta % 57ko etekinekin, hurrenez hurren. Bentzoxazol polisubstituitu batzuk ere arrakastaz sintetizatu ziren dagokien katekol polisubstituituekin (4aad–4aaf). Ez zen produkturik lortu elektroi gabeak ziren katekol ordezkatuak, hala nola 4-nitrobentzeno-1,2-diol eta 3,4,5,6-tetrabromobentzeno-1,2-diol, erabili zirenean (4aah–4aai).
Bentzoxazolaren sintesia gramo kantitateetan arrakastaz burutu zen baldintza optimizatuetan, eta 4f konposatua % 85eko isolamendu-errendimenduan sintetizatu zen (5. irudia).
4f bentzoxazolaren sintesia gramo-eskalan. Erreakzio-baldintzak: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) eta ZrCl4 (% 5 mol) EtOH-tan (25 mL) erreakzionatu ziren 60 °C-tan 4 orduz.
Literaturako datuetan oinarrituta, erreakzio-mekanismo arrazoizko bat proposatu da bentzoxazolak katekol, aldehido eta amonio azetatotik sintetizatzeko ZrCl4 katalizatzailearen presentzian (6. irudia). Katekolek zirkonioa kelatu dezake bi hidroxilo talde koordinatuz ziklo katalitikoaren (I)51 lehen nukleoa osatzeko. Kasu honetan, (II) erdikinona zatia enol-keto tautomerizazioaren bidez osa daiteke I konplexuan58. (II) bitartekoan sortutako karbonilo taldeak amonio azetatoarekin erreakzionatzen duela dirudi imina (III) bitartekoa osatzeko 47. Beste aukera bat da aldehidoaren eta amonio azetatoaren erreakzioaren bidez sortutako iminak (III^) karbonilo taldearekin erreakzionatzen duela imina-fenola (IV) bitartekoa osatzeko 59,60. Ondoren, (V) bitartekoak ziklizazio intramolekularra jasan dezake40. Azkenik, V bitartekoa oxigeno atmosferikoarekin oxidatzen da, nahi den produktua 4 emanez eta zirkonio konplexua askatuz hurrengo zikloa hasteko61,62.
Erreaktibo eta disolbatzaile guztiak iturri komertzialetatik erosi ziren. Produktu ezagun guztiak identifikatu ziren aztertutako laginen datu espektralekin eta urtze-puntuekin alderatuz. 1H NMR (400 MHz) eta 13C NMR (100 MHz) espektroak Brucker Avance DRX tresna batean erregistratu ziren. Urtze-puntuak Büchi B-545 aparatu batean zehaztu ziren kapilar ireki batean. Erreakzio guztiak geruza fineko kromatografia (TLC) bidez kontrolatu ziren silize-gel plakak erabiliz (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementuen analisia PerkinElmer 240-B mikroanalizatzaile batean egin zen.
Katekol (1,0 mmol), aldehido (1,0 mmol), amonio azetato (1,0 mmol) eta ZrCl4 (% 5 mol) etanol-ean (3,0 mL) osatutako disoluzio bat hodi ireki batean, olio-bainu batean 60 °C-tan aire azpian, behar den denboran zehar nahastu zen. Erreakzioaren aurrerapena geruza fineko kromatografia (TLC) bidez kontrolatu zen. Erreakzioa amaitu ondoren, lortutako nahastea giro-tenperaturara hoztu zen eta etanola presio murriztuan kendu zen. Erreakzio-nahastea EtOAc-rekin diluitu zen (3 x 5 mL). Ondoren, konbinatutako geruza organikoak Na2SO4 anhidroaren gainean lehortu eta hutsean kontzentratu ziren. Azkenik, nahaste gordina zutabe-kromatografia bidez purifikatu zen petrolio-eterra/EtOAc eluente gisa erabiliz, bentzoxazol 4 purua lortzeko.
Laburbilduz, bentzoxazolen sintesia egiteko protokolo berritzaile, arin eta berde bat garatu dugu, zirkonio katalizatzailearen aurrean CN eta CO loturen eraketa sekuentzialaren bidez. Erreakzio-baldintza optimizatuetan, 59 bentzoxazol desberdin sintetizatu dira. Erreakzio-baldintzak hainbat talde funtzionalekin bateragarriak dira, eta hainbat nukleo bioaktibo arrakastaz sintetizatu dira, ondorengo funtzionalizaziorako duten potentzial handia adieraziz. Hori dela eta, estrategia eraginkor, sinple eta praktiko bat garatu dugu katekol naturaletatik abiatuta hainbat bentzoxazol deribatu eskala handian ekoizteko, baldintza berdeetan, kostu baxuko katalizatzaileak erabiliz.
Ikerketa honetan zehar lortutako edo aztertutako datu guztiak argitaratutako artikulu honetan eta bere informazio osagarriko fitxategietan sartuta daude.
Nicolaou, Kansas City. Sintesi organikoa: naturan aurkitutako molekula biologikoak kopiatu eta laborategian antzeko molekulak sortzearen artea eta zientzia. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Sintesi organiko selektibo modernoaren metodo berrien garapena: molekula funtzionalizatuak zehaztasun atomikoarekin lortzea. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Kimika berdea: etorkizun iraunkor baten oinarriak. Organikoa, Prozesua, Ikerketa eta Garapena 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Joerak eta aukerak sintesi organikoan: ikerketa-adierazle globalen egoera eta aurrerapenak zehaztasunean, eraginkortasunean eta kimika berdean. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ eta Trost, BM Green sintesi kimikoa. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. eta Ozgen-Ozgakar, S. Bentzoxazol deribatu berrien sintesia, lotura molekularra eta ebaluazio antibakterianoa. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. eta Irfan, A. Bentzoxazol deribatuen eraldaketa sintetikoak eta biobaheketa: berrikuspena. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. eta Ukarturk, N. Bentzoxazol deribatu poliordezkatu antimikrobianoki aktibo berrien sintesia eta egitura-jarduera erlazioak. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. eta Yalcin, I. 2,5,6-ordezkatutako bentzoxazol, bentzimidazol, bentzotiazol eta oxazolo(4,5-b)piridina deribatu batzuen sintesia eta haien inhibizio-jarduera GIB-1 alderantzizko transkriptasaren aurka. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Bentzoxazol deribatu berri batzuen sintesia eta haien minbiziaren aurkako jardueraren azterketa. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Bentzoxazolaren deribatu berri batzuk sintetizatu dira minbiziaren aurkako, GIB-1aren aurkako eta antibakterianoen agente gisa. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS eta Bunch, L. Bentzoxazolen eta oxazolopiridinen aplikazioa kimika medikoko ikerketan. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Zn2+ eta Cd2+-ren detekzio optikorako bentzoxazolil-oinarritutako kemosentsore makrozikliko fluoreszente berri bat. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Aurrerapenak bentzotiazol eta bentzoxazol deribatuen ikerketan pestiziden garapenean. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Bi Cu(I) konplexu N-heterozikliko bentzoxazol ligando ezberdinekin eraikiak: sintesia, egitura eta fluoreszentzia propietateak. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, eta Muldoon, MJ Estirenoaren oxidazio katalitikoaren mekanismoa hidrogeno peroxidoaren bidez paladio(II) konplexu kationikoen aurrean. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, eta Ishida, H. Bentzoxazol erretxinak: Bentzoxazina erretxin adimendunetatik eratorritako polimero termoegonkortzaileen klase berri bat. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. eta Maiti, D. C2-funtzionalizatutako 1,3-bentzoxazolen sintesia trantsizio-metalek katalizatutako C-H aktibazio-metodoaren bidez. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Bentzoxazol eskeletoak dituzten konposatu farmakologikoki aktiboen garapenean egindako aurrerapen berriak. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK eta Yeung, KY. Benzoxazol sendagaiaren egungo garapen-egoeraren patente-berrikuspena. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Dactylospongia elegans itsas belakitik eratorritako seskiterpenoide bentzoxazolak eta seskiterpenoide kinonak. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, eta Kakisawa, H. Boxazomycins a, B eta CJ antibiotiko berrien egiturak Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, eta Occolowitz, JL A23187 ionoforo kationiko dibalentearen egitura. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: transtiretina amiloide kardiomiopatia tratatzeko lehenengo klaseko transtiretina egonkortzailea. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. eta Prabakar, K. Streptomyces muturreko ingurumen-baldintzetan: antimikrobiano eta minbiziaren aurkako sendagai berrien iturri potentziala? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. eta Sasmal, S. Bentzoxazol alkaloideak: agerpena, kimika eta biologia. Alkaloideen Kimika eta Biologia 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Urpeko lotura bionikoa eta eskaeraren araberako itsasgarrien kentzea. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, eta Messersmith, PB Muskuiluengan inspiratutako gainazal-kimika estaldura multifuntzionaletarako. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., eta Wojtczak, A. Cu(II) konplexu berri baten erredox potentziala eta jarduera katalitikoa doitzea O-iminobenzosemikinona elektroi-biltegiratze ligando gisa erabiliz. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL eta Serra, G. Dopaminaren eginkizuna antidepresiboen ekintza-mekanismoan. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).